第一作者：Arthur Despois
通訊作者：Nicolai Cramer
通訊單位：瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）
研究要點
本文開發(fā)了一種高效、高選擇性的銥（III）催化離子氫化方法，能夠在溫和條件下將多種取代的吡啶直接轉化為相應的多取代哌啶（圖1）。該方法的關鍵突破在于其卓越的官能團耐受性，硝基、疊氮、鹵素、烯基、炔基等多種易還原基團在反應中得以保留。反應使用空氣穩(wěn)定的銥催化劑，條件溫和，催化劑用量可低至0.05 mol%，并可放大至十克級規(guī)模。最終產物以穩(wěn)定的哌啶鎓鹽形式分離，為藥物化學中廣泛存在的哌啶骨架提供了多樣化、高附加值衍生物的便捷合成途徑。研究還成功將該方法應用于多種已上市藥物的吡啶基團后期氫化，展示了其在復雜分子修飾中的強大潛力。
圖1. 催化體系示意圖
研究背景
含氮雜環(huán)是藥物、農用化學品和天然產物中最常見的結構單元。統計數據顯示，在2013年至2023年間美國FDA批準的小分子藥物中，高達82%至少含有一個氮雜環(huán)，其中哌啶和吡啶是最為常見的兩類（圖2）。相較于平面的芳香性吡啶，其飽和類似物哌啶具有更高的sp3碳含量和三維立體性。在藥物設計中，增加分子的“飽和性”和三維復雜度，往往能帶來更優(yōu)異的類藥性質，如更高的臨床成功率和更廣泛的化學空間探索能力。因此，發(fā)展高效、選擇性的策略，將廣泛存在、易于獲得的吡啶轉化為功能化、具有明確結構導向和可調堿性的哌啶，具有極高的合成價值和現實需求。
傳統上，將吡啶還原為哌啶多采用多相催化高壓氫化，通常使用鉑族金屬或納米顆粒催化劑，并在酸性條件下進行。然而，這類方法存在顯著的化學選擇性缺陷，無法兼容硝基、氰基、炔烴、烯烴或鹵素（氟除外）等重要但易還原的官能團。另一種策略是通過對吡啶氮原子進行預官能化（如形成鎓鹽）來活化底物，從而實現均相催化氫化。但這需要額外的活化和脫保護步驟，降低了合成效率。盡管已有一些改進的均相催化體系報道，但它們通常面臨反應溫度高、銥催化劑負載量大（4–10 mol%）、底物范圍窄、官能團耐受性有限等問題。因此，開發(fā)一種條件溫和、官能團耐受性廣、選擇性高的吡啶氫化新方法，仍然是亟待實現的目標。
圖2. 哌啶結構單元在藥物中的相關性及其通過選擇性加氫反應的可及性
研究思路
1. 催化體系設計
本研究團隊基于前期在肟的不對稱離子氫化方面的工作積累，設想通過布朗斯特酸對吡啶進行質子化，可以活化其接受氫負離子轉移的能力。他們設計并采用了空氣穩(wěn)定的銥-甲磺酸鹽絡合物[Ir–OMs]作為預催化劑，結合三氟乙酸（TFA） 等布朗斯特酸，發(fā)展了一種新穎的離子氫化過程。
該催化體系的核心機理在于其非經典的金屬氫化物物種生成與作用模式（圖2）。[Ir–OMs]前體解離出甲磺酸根陰離子，為氫氣結合提供空配位點。氫氣結合后，發(fā)生對陰離子促進的異裂，生成關鍵的催化活性物種——單氫銥絡合物 [Ir–H] 和質子化的甲磺酸。隨后，反應經歷一個“質子化-氫負離子加成”的循環(huán)：布朗斯特酸首先質子化吡啶（或其還原中間體）形成吡啶鎓（或亞胺鎓）離子，然后銥氫物種通過外層途徑傳遞氫負離子進行還原。整個吡啶到哌啶的轉化，理論上需要三次這樣的“質子化/氫負離子加成”循環(huán)。
這一機制的獨特優(yōu)勢在于：1）氫負離子供體（Ir–H）與質子供體（布朗斯特酸）分離，允許對質子化和還原步驟進行獨立調節(jié)；2）避免了底物或產物中堿性氮原子對金屬中心的配位毒化，因為反應過程中生成的哌啶產物會立即被不可逆地質子化為哌啶鎓鹽，從而無法與催化劑配位；3）這種外層氫負離子轉移機制，使得催化劑對許多比吡啶環(huán)本身更易還原的官能團（如簡單烯烴、硝基等）表現出出色的耐受性。
2.反應條件優(yōu)化
研究團隊以皮考林酸甲酯為模型底物，對反應條件進行了系統優(yōu)化（表1）。最優(yōu)條件為：在甲醇中，使用2 mol%的[Ir–OMs]催化劑和3當量的TFA，于25°C、50 bar氫氣壓力下反應18小時，能以>95%的產率得到目標產物。該反應對空氣和水分不敏感，催化劑可在空氣中穩(wěn)定儲存數月。
優(yōu)化研究發(fā)現，氫氣壓力可降低至10 bar而不影響產率，甚至在常壓氫氣球條件下經延長反應時間也能實現高效轉化。催化劑負載量可成功降低至0.1 mol%，甚至在60°C下可降至0.05 mol%。除甲醇外，異丙醇、THF、DME等溶劑也能良好適用。TFA是首選的酸添加劑，其他強酸如對甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸等也可使用但效率稍低，而乙酸則因酸性太弱無法啟動反應。研究還證實，催化劑上弱配位的甲磺酸根陰離子至關重要，使用氯配位的 [Ir–Cl] 絡合物或體系中存在少量鹵化物（如TBACI）都會嚴重毒化催化劑，導致反應失敗。
表1. 反應條件的優(yōu)化
3. 底物范圍考察
在確立最優(yōu)條件后，研究團隊對大量單取代、多取代吡啶的氫化范圍和官能團耐受性進行了全面考察（表2，表3）。
對于單取代吡啶（表2），反應表現出極佳的兼容性：含有酯基、酰胺、三氟甲基、二氟甲基、膦酸酯、磺酰胺、磺?；任娮踊倪拎ぞ茼樌麣浠?，產率優(yōu)異。最令人矚目的是其對易還原官能團的卓越耐受性：3-氰基、3-硝基吡啶在核心吡啶環(huán)被還原時，氰基和硝基完全保留；3-氟、3-氯、3-溴代吡啶的鹵素在反應中不發(fā)生脫鹵副反應；帶有末端烯烴、炔烴、烯丙酯、芐酯甚至一級烷基疊氮的吡啶，其外圍敏感基團均能完好無損地保留至最終哌啶產物中，充分彰顯了該催化體系高超的化學選擇性。
對于多取代吡啶（表3），反應不僅能以良好至優(yōu)秀的產率得到產物，還表現出有趣且可預測的非對映選擇性。例如，2,3-、2,4-、2,6-二取代模式傾向于生成順式構型的哌啶，且選擇性通常很高（d.r. > 20:1）；3,4-二取代也主要得到順式產物；而2,5-二取代則傾向于生成反式產物。研究還深入探討了鹵素取代基（F, Cl, Br）對選擇性的微妙影響，例如軸向氟效應（gauche effect）可以穩(wěn)定質子化的哌啶鎓鹽，從而影響優(yōu)勢構象。此外，反應成功應用于三取代、甚至五取代吡啶的氫化，能夠以良好的選擇性獲得全順式等多取代哌啶。值得注意的是，某些高度取代或特定結構的吡啶可能不完全還原，反而為快速獲得可用于交叉偶聯的復雜中間體（如烯基溴76）提供了新途徑。
表2. 單取代吡啶的氫化反應
表3. 多取代吡啶的氫化反應范圍
4. 復雜分子后期修飾與合成應用展示
為了證明該方法的實用價值，研究團隊將其應用于兩類復雜體系：多吡啶配體和含吡啶的上市藥物分子的后期選擇性氫化（圖3）。
對于聯吡啶和三聯吡啶，反應能夠基于不同吡啶環(huán)的電子性質差異實現選擇性氫化。例如，2,2'-聯吡啶可以選擇性還原其中一個吡啶環(huán)；2,3'-聯吡啶則選擇性還原3-位取代的吡啶環(huán)，高效合成生物堿異新煙堿。對于三聯吡啶，通過控制反應溫度，可以選擇性地單氫化（25°C）或雙氫化（60°C）外圍的兩個吡啶環(huán)。
在藥物分子后期修飾方面，該方法展現了在復雜化學環(huán)境中對特定吡啶單元進行精準修飾的能力：鉀離子競爭性酸泵阻滯劑伏諾拉生中的磺酰胺吡啶環(huán)被氫化，產率高達92%；磷酸二酯酶抑制劑羅氟司特中空間位阻較大的吡啶環(huán)被選擇性還原，且其環(huán)丙基保持不變；激酶抑制劑培西達替尼含有三個電子和空間環(huán)境迥異的吡啶/氮雜吲哚單元，而反應能夠完全選擇性地還原其中最缺電子的吡啶單元；甚至連接有雌酮甾體骨架的吡啶衍生物也能被順利氫化，并伴隨遠程酮基的還原，且哌啶環(huán)上表現出完全的非對映選擇性。
圖3. 復雜吡啶的氫化反應
5. 規(guī)模放大與衍生轉化：通向實用的合成砌塊
該氫化方法具有良好的可放大性。研究團隊成功進行了百毫摩爾級的放大實驗，以低至0.1 mol%的催化劑負載量，從皮考林酸甲酯高效制備了16.3克哌啶產物（圖4）。其他幾種代表性底物的克級規(guī)模反應也取得了優(yōu)秀產率，且無需柱層析純化。
此外，生成的哌啶鎓鹽作為穩(wěn)定的二級胺前體，可方便地進行多種下游官能團轉化：可直接在氫化后一鍋法引入Fmoc、Cbz、Boc等常用氨基保護基；分離得到的鹵代哌啶鹽酸鹽可進一步轉化為N-PMB或N-Boc保護的衍生物；還可以作為合成砌塊，通過還原胺化、Henry-Michael/還原環(huán)化等反應，快速構建諸如羅拉吡坦核心骨架、螺環(huán)內酰胺、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷等更復雜的含氮雜環(huán)結構，充分證明了其在藥物化學和復雜分子合成中的廣泛應用前景。
圖4. 規(guī)?；a與下游轉化
圖8. 機制探究
小結
本研究報道了一種高效、高選擇性、官能團耐受性廣泛的銥催化吡啶離子氫化反應。其核心貢獻在于突破了傳統氫化方法在化學選擇性上的局限，使得在保留硝基、疊氮、鹵素、不飽和鍵等關鍵官能團的同時，將吡啶芳香環(huán)選擇性飽和成為可能。該方法操作簡便、條件溫和、可規(guī)?；⒁苑€(wěn)定鹽的形式提供合成價值極高的游離二級胺。
這項工作不僅極大地拓展了多取代哌啶類化合物的化學空間和可及性，為藥物發(fā)現提供了豐富多樣的候選骨架庫，而且通過成功實現藥物分子的后期吡啶氫化，展示了其在藥物衍生化、先導化合物優(yōu)化以及合成生物學活性類似物方面的強大實用價值。最后，該催化體系所基于的離子氫化機制，也為未來開發(fā)不對稱催化版本，實現手性哌啶的高效構建指明了方向。
原文詳情
Despois, A., Cramer, N. Iridium(III)-catalysed ionic hydrogenation of pyridines to multisubstituted piperidines. Nat. Chem. (2025).
https://doi.org/10.1038/s41557-025-02008-2.
