第一作者：Jun-Xiong He, Qi-Tao Lu
通訊作者：Tao Zhang, Quan Cai
通訊單位：復旦大學，河南省科學院
研究要點
本研究開創(chuàng)性地發(fā)展了一種內球層過渡金屬催化策略，成功實現(xiàn)了長期未能突破的II型反電子需求[4+2]環(huán)加成反應。該策略以易得的Morita–Baylis–Hillman（MBH）碳酸酯作為缺電子二烯前體，通過單一過渡金屬催化劑（Ni(0)或Pd(0)）依次完成瞬態(tài)中間體的生成、穩(wěn)定化以及隨后的環(huán)加成兩個關鍵步驟。利用Ni(0)-手性單膦催化劑，能與多種1,3-二烯發(fā)生高化學、區(qū)域和對映選擇性的反應，高效構建了系列傳統(tǒng)方法難以獲得的對位取代手性環(huán)己烯（圖1）。該催化理念可延伸至Pd(0)催化體系，能以1,3-烯炔為親二烯體，區(qū)域選擇性地生成多種手性1,4-環(huán)己二烯。該方法學在復雜分子合成中展現(xiàn)出強大潛力，被成功應用于天然產物(+)-juvabione及其差向異構體的三步簡潔全合成。結合深入的實驗機理研究與密度泛函理論（DFT）計算，本研究闡明了反應經由[4+4+1]氧化環(huán)金屬化、烯丙基異構化及還原消除的關鍵路徑。
圖1. 催化反應體系示意圖
一、研究背景
六元碳環(huán)結構是眾多天然產物、藥物分子及農用化學品中的核心骨架。在眾多構建手性六元碳環(huán)的策略中，Diels–Alder反應因其高效性和原子經濟性而被譽為“合成藝術中的皇后”。然而，該反應的普適性受到電子需求的嚴格限制。傳統(tǒng)上，反應易于在富電子1,3-二烯與缺電子親二烯體之間進行，即正常電子需求Diels–Alder反應。
相比之下，能夠為復雜分子合成提供獨特逆合成思路的反電子需求Diels–Alder反應（IEDDA）發(fā)展則遠遠不足。其中，若缺電子基團位于二烯的C2位（類比Shea的類型II分子內Diels–Alder反應），理論上可生成對位取代的環(huán)己烯，這類反應被稱為II型IEDDA反應。然而，實現(xiàn)這類反應面臨著雙重嚴峻挑戰(zhàn)：首先，C2位連有吸電子基的1,3-二烯（如2-羧酸酯基-1,3-丁二烯，2-CBD）極不穩(wěn)定，極易發(fā)生自身二聚；其次，其固有的反應性傾向于與富電子親二烯體發(fā)生正常電子需求的環(huán)加成，而非預期的反電子需求過程。因此，如何穩(wěn)定這類瞬態(tài)的缺電子二烯并逆轉其固有反應性，是實現(xiàn)II型IEDDA反應的關鍵。
二、研究思路
1. 內球層催化策略的靈感與設計
受早期研究發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)——化學計量的零價鐵能與2,5-二氫噻吩-1,1-二氧化物通過協(xié)同的σ-給予和π-反鍵作用，形成穩(wěn)定的η?-丁二烯三羰基鐵絡合物——研究團隊構想了一種創(chuàng)新的內球層策略。該策略旨在利用單一過渡金屬催化劑，耦合兩個關鍵化學過程：一是催化生成并穩(wěn)定瞬態(tài)的缺電子2-CBD中間體；二是促進該中間體與外部親二烯體的后續(xù)[4+2]環(huán)加成。
研究團隊選擇易于制備的MBH碳酸酯作為理想的二烯前體（圖2）。在過渡金屬催化下，通過氧化加成和隨后的β-H消除，可原位生成高活性的2-CBD中間體。此時，催化劑能夠立即與新生二烯配位，有效避免其自身二聚。形成的金屬-二烯絡合物繼而可與外部親二烯體配位，通過氧化環(huán)金屬化及選擇性的還原消除等步驟，最終實現(xiàn)形式上的反電子需求[4+2]環(huán)加成。
圖2. II型反向電子需求[4+2]環(huán)加成反應
2. 催化體系的建立與優(yōu)化
研究以MBH碳酸酯1a與1,3-二烯2a的模型反應為起點（表1）。初期探索發(fā)現(xiàn)，使用Ni(cod)?與常見的膦配體（L1-L4）時，反應雖能發(fā)生，但主產物為[4+2]二聚體5，目標環(huán)加成產物3a的產率和對映選擇性均很低。這凸顯了控制反應選擇性的難度：催化劑需與2-CBD緊密結合以防止其二聚，同時又能以催化方式有效促進后續(xù)環(huán)加成。
經過系統(tǒng)的條件篩選，研究團隊發(fā)現(xiàn)，使用螺環(huán)苯基磷雜環(huán)戊烷配體L5時，反應專一性地生成3a，產率達60%，對映選擇性（e.e.）為63%，展現(xiàn)出初步的潛力。進一步的配體結構優(yōu)化至關重要。團隊設計并評估了一系列修飾的磷雜環(huán)戊烷配體，最終發(fā)現(xiàn)帶有雙三氟甲基取代三聯(lián)苯基團的配體L8能顯著提升反應的效率和選擇性。在優(yōu)化的反應條件下（Ni(cod)? (10 mol%)， L8 (15 mol%)， 正己烷/THF， 40°C），3a能以85%的產率和90%的e.e.值高效獲得。
表1. 反應條件的優(yōu)化
3. 反應普適性與合成應用
在優(yōu)化的鎳催化條件下，該[4+2]環(huán)加成反應展現(xiàn)了優(yōu)異的底物普適性（圖3）。一系列帶有不同酯基的MBH碳酸酯均能與1,3-二烯2a順利反應，以高收率和高對映選擇性得到產物3a–3g。隨后，研究考察了多種帶有不同芳基取代的1,3-二烯。結果表明，苯環(huán)上取代基的位置和性質對反應效率和選擇性影響較小，產物3h–3r均能以良好至優(yōu)秀的收率和對映選擇性獲得。萘基、呋喃基乃至二茂鐵基團也能兼容（3s–3u）。反應還展示了高度的立體專一性：使用內式(E,Z)-1,3-二烯時，優(yōu)先生成順式環(huán)加成產物；而使用(E,E)-1,3-二烯時，則專一地生成反式產物，表明C1位芳基對反應的區(qū)域選擇性起著決定性作用。
得益于反應條件溫和且為氧化還原中性，該催化體系還能適用于多烯底物，以優(yōu)秀的產率和對映選擇性得到一系列共軛三烯的環(huán)加成產物7a–7k。更引人注目的是，該策略成功實現(xiàn)了兩個缺電子二烯之間的[4+2]環(huán)加成（此前是未解決的合成難題），為構建結構多樣的環(huán)己烯衍生物提供了新途徑。
為進一步拓展方法學的應用范圍，研究團隊探索了將1,3-烯炔作為親二烯體的可能性。在鎳催化條件下，該反應活性低且缺乏區(qū)域選擇性。然而，切換至鈀催化體系（Pd(dba)?/L9）后，反應取得了突破。該反應專一性地在炔烴部分發(fā)生，以高收率和高對映選擇性得到了一系列手性1,4-環(huán)己二烯衍生物10a–10ag，并展現(xiàn)出優(yōu)秀的官能團耐受性，多種生物活性分子和天然產物衍生的1,3-烯炔均能順利轉化（圖4）。
為展示該方法的實用性，研究團隊進行了克級規(guī)模的鎳催化反應，產物的產率和對映選擇性均得到保持（圖5）。環(huán)加成產物可方便地轉化為多種有價值的手性合成砌塊，如烯丙醇、羧酸、環(huán)氧化物等，凸顯了其合成應用價值。該方法的強大潛力在天然產物(+)-juvabione及其差向異構體的全合成中得到充分體現(xiàn)。以前期發(fā)展的鎳催化[4+2]環(huán)加成為關鍵起始步驟，僅經三步轉化即可高效構建目標分子的核心骨架，最終以簡潔的路線完成了目標分子的不對稱全合成，步驟遠少于此前報道的合成路線。
圖3. Ni(0)催化MBH碳酸酯與1,3-二烯的[4+2]環(huán)加成反應的普適性
圖4. Pd(0)催化促成的MBH碳酸酯與1,3-三亞乙烯基化合物的[4+2]環(huán)加成反應的普適性
圖5. 合成應用
4. 反應機理探究
深入的實驗研究為反應機理提供了有力證據（圖6）?？刂茖嶒灡砻?，鎳催化劑和手性配體L8對于啟動催化循環(huán)缺一不可。單獨的有機堿（如DABCO）催化僅導致MBH碳酸酯發(fā)生[4+2]二聚，而Ni(cod)?/L8體系則能催化其發(fā)生[4+4]環(huán)二聚，表明Ni(0)-L8絡合物確實能夠生成并穩(wěn)定2-CBD中間體，并改變其固有的環(huán)加成反應性。
通過使用雙齒膦配體L11，團隊成功分離并表征了2-CBD與鎳(0)通過η2配位形成的穩(wěn)定16電子絡合物，直接證實了關鍵中間體的存在。非線性效應實驗顯示產物與配體的對映選擇性呈線性關系，表明活性鎳催化劑與單個單膦配體配位。此外，一些副產物（如區(qū)域選擇性氫化產物）的分離，以及使用(Z)-1,3-二烯時產物立體化學的變化，共同指向反應過程中可能存在鎳雜環(huán)中間體以及復雜的異構化過程。
圖6. 機制探究
5. DFT計算與立體選擇性起源
為深入理解反應機理，特別是立體選擇性的來源，研究團隊進行了系統(tǒng)的DFT計算（圖7）。對于鎳催化體系，計算對比了三種可能的氧化環(huán)金屬化路徑（[2+2+1]、[4+2+1]和[4+4+1]）。結果顯示，[4+4+1]路徑具有最低的活化自由能（約11.3 kcal mol?1），是最可行的路徑。在該路徑中，對映選擇性主要由后續(xù)的還原消除步驟決定。導致R構型產物的過渡態(tài)TS-Ni-9R在能量上比導致S構型的TS-Ni-9S低約2.8 kcal mol?1，與實驗觀察到R構型產物為主的結果一致。幾何分析表明，在TS-Ni-9S中，底物部分與手性膦配體的平面平行，存在顯著的空間位阻；而在TS-Ni-9R中，底物面與配體平面相交，位阻更小。
對于鈀催化體系與1,3-烯炔的反應，DFT計算揭示了類似的[4+4+1]氧化環(huán)金屬化路徑，但隨后涉及一系列烯丙基/丙二烯基異構化步驟以調整雙鍵構型，最終實現(xiàn)還原消除。立體選擇性的決定步驟被確定為烯丙基異構化步驟，其中R構型路徑的過渡態(tài)在能量上更具優(yōu)勢。
圖7. 理論計算
三、小結
本研究成功開發(fā)了一種內球層過渡金屬催化策略，首次高效、高選擇性地實現(xiàn)了極具挑戰(zhàn)性的II型反電子需求[4+2]環(huán)加成反應。通過巧妙利用MBH碳酸酯作為二烯前體，并借助鎳或鈀與手性單膦配體的協(xié)同催化，實現(xiàn)了對缺電子二烯的“馴化”與“利用”，為快速構建結構豐富、具有連續(xù)手性中心的對位取代六元碳環(huán)及1,4-環(huán)己二烯骨架提供了強大工具。深入的機理研究闡明了反應經由[4+4+1]氧化環(huán)金屬化的獨特路徑及立體選擇性來源。
這項工作不僅解決了一個長期存在的合成難題，更展示了過渡金屬催化在解鎖傳統(tǒng)周環(huán)反應難以實現(xiàn)的環(huán)加成新模式方面的巨大潛力。這種將底物活化、中間體穩(wěn)定與轉化催化三者融于一體的“一體化”催化設計思想，為未來開發(fā)更多新穎、高效的成環(huán)反應提供了重要啟示和廣闊前景。
原文詳情
He, JX., Lu, QT., Zhang, T. et al. Transition metal-catalysed [4+2] cycloadditions of Morita–Baylis–Hillman carbonates with 1,3-dienes and 1,3-enynes. Nat. Catal. (2025).
https://doi.org/10.1038/s41929-025-01452-0
